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【专访】贺争鸣教授:国内动物实验替代方法的研究现状
2017-12-06 23:21:38 来源:中国实验动物信息网 作者: 【 】 浏览:50次 评论:0
专访篇
经过近二十年的工作,我国实验动物福利和动物实验替代方法已取得了很大进步,在应用方面,3R”原则在动物实验过程中得到普及,替代方法在化妆品行业的应用已取得显著进展。贺教授是国内实验动物福利研究的先行者,为推动实验动物福利和动物实验替代方法的发展做出了重要贡献。本期中国实验动物信息网特邀贺教授为大家讲解我国实验动物福利、替代方法的发展历程、应用现状及发展举措。
中国实验动物信息网:首先祝贺贺教授荣获“中国毒理学会-联合利华毒理学替代法贡献奖”,作为国内实验动物福利研究的先行者,此次荣获替代法贡献奖,实至名归。从您最初在国内提出“实验动物福利”一词,一直坚持不懈的努力推动着这项研究工作前行,到现在实验动物福利受到了行业的应有重视和尊重,请贺教授谈谈您的感想? 
贺争鸣教授:与国际上一些国家相比较,我国在实验动物福利和充分体现动物福利科学内涵的动物实验替代方法的研究工作起步较晚,但是近年来,在多个领域科学家的不懈努力下,中国动物实验替代方法的研究工作有了很大发展,在应用方面(特别是在化妆品领域)也有了一定进展。有幸作为其中一员参与其中,做了一些工作,为推实验动物福利和动物实验替代方法的发展作出自己的努力,感到很高兴。
中国实验动物信息网: 您是如何接触到“3R”研究的?自1996年您在国内提倡3R(即减少、替代、优化)理论研究,积极地推动了国内实验动物福利的发展,能否介绍 一下“3R”与实验动物福利之间的相辅作用?
贺争鸣教授:1996年10月,受北京市科学技术协会、北京实验动物学学会和中国药品生物制品检定所(现中国食品药品检定研究院)的联合委派和资助,与中国药品生物制品检定所王秀文主任赴荷兰乌特勒之(Utrecht)参加第二届生命科学动物使用和动物实验替代方法国际大会(2th World Congress on Alternatives and Animal Use in the Life Sciences)(历届会议的基本情况,请见表1)。
时间 地点 会议规模
1993年11月 美国,巴尔的摩 24个国家和地区,750人
1996年10月 荷兰,乌特勒支 35个国家和地区,1000多人
1999年8月 意大利,波伦那 40个国家和地区,850人
2002年8月 美国,新奥尔良 /
2005年8月 德国,柏林 46个国家和地区,800多人
2007年8月 日本,东京 35个国家和地区,1000多人
2009年8月 意大利,罗马 50个国家和地区,800多人
2011年8月
2014年8月
2017年9月
加拿大,蒙特利尔
捷克,布拉格
美国,西雅图
52个国家和地区,800多人
2000多人
超过40个国家和地区,1100多人
乌特勒之大学的Bert van Zutphen教授(是与美国CAAT主任Alan M. Goldberg教授共同发起生命科学中动物使用和替代方法国际会议的倡导者之一,也是第二届国际会议的大会主席)对中国代表参会给予高度关注和支持。

Bert van Zutphen教授主持开幕式(1996年,第二届生命科学中动物使用和替代方法国际会议的大会主席)
会议期间,有幸拜见3R理论的创建者W.M.S.Russell教授,除对他的学术成就表示敬意之外,还表达了希望能够得到他的帮助,推动3R原则的科学理念和相关技术在中国的实现。

与W.M.S.Russell教授合影(1996年10月,荷兰乌特勒之)
Russell教授平易近人,但因对中国不是很了解,仅谈了一些基本的想法和建议,并邮寄了他和R.L.Burch教授(微生物学家)合著的学术著作--The Principles of Humane Experimental Technique《仁慈的试验技术原理》(1959年出版),希望能够对中国开展这方面的工作有所帮助。正是在这本书中,Russell教授和Burch教授根据他们的研究提出了许多卓越的思路和见解,第一次全面系统地提出了3R概念和3R理论,对启动3R研究在世界范围内的广泛开展起到了重要作用。

《仁慈的试验技术原理》(1992年再版)
回国后,向有关部门和领导汇报了此次会议的情况,提出我国应积极开展3R研究的建议和初步设想。1997年,原国家科委等四部委联合发布了《关于“九五”期间实验动物发展的若干意见》,第一次把3R的基本概念写进实验动物工作管理和科技发展的法规性文件,作为国际实验动物发展趋势给予高度关注,并把“实验动物替代研究”列为“实验动物基础性研究”的重点内容,提出予以重点资助。
1999年,作为课题负责人主持了《我国开展动物实验替代方法工作的前景研究》课题(北京科委,2000-2001)。[2000年,李冠民研究员作为课题负责人主持了《外贸中壁垒性技术-动物实验替代方法的研究》课题(国家科技部,2000-2001)]。在这两个课题的支持下,开展相关研究,并与李冠民研究员合著了我国第一本介绍动物实验替代方法的学术著作《动物实验替代方法概论》(学苑出版社,2003)。

2002年11月,我们也非常荣幸的邀请到Russell教授和Zutphen教授为本书作序。Russell教授在序中提到,“我很高兴、也很荣幸能够为这本非常有价值和重要的书写序。1959年,在我为动物福利大学联合会(Universities Federation for Animal Welfare, UFAW)工作期间,Rex Burch和我发表了我们的著作《仁慈的实验技术原理》(The Principles of Humane Experimental Technique)。我们没曾想到,自二十世纪八十年代开始,这个问题成为许多国家立法和科研活动中的一项重要内容。令我激动不已的是,在世界的另一端,这一领域的工作也正在取得令人满意的进展”。Zutphen教授在序中指出:“作为一本主要介绍实验动物科学、动物替代和动物福利的教科书来讲,这本书的内容非常全面。它不仅对实验动物科学和3Rs做了全面的介绍,而且对合理设计动物实验也提出了看法,因而能够使读者了解如何提高以动物实验作为研究手段的研究工作质量。我衷心的希望这本书能够作为一本教材,用于主要涉及动物替代、动物福利和动物伦理有关内容的实验动物学的培训,在提高研究工作质量和改善动物福利方面为读者提供有关资料和信息”。
应该强调的是,Zutphen教授对本书的编写给予了很大支持和帮助,将他与其他教授编著的学术著作--Principles of Laboratory Animal Science《实验动物科学原理》(2001年)赠与我们。这本书介绍了实验动物和动物试验有关方面培训教育的基本内容和原理,阐述了常用实验动物的生物学和饲养繁殖,以及实验动物行为、应激与康乐之间的相互关系,阐述了减少动物的使用量与标准化问题,强调从事动物实验的科研人员必须能够认知动物疼痛和抑郁的外部体征,论述了动物实验替代方法的可能性和限度以及动物实验的伦理问题。该书内容对我们的编写工作起到了很好的指导作用。

《实验动物科学原理》(Bert van Zutphen,2001年)
2001年,在科学技术部发布的《科研条件建设“十五”发展纲要》中,明确提出“推动建立与国际接轨的动物福利保障制度”,并把这项工作纳入“全面推行实验动物法制化管理”的重要内容之一。
2003年,作为主要研究人员参加了中国医科大学王禄增教授主持的“与世界接轨的实验动物福利及技术规范的研究”项目(科技部,科研院所社会公益研究专项,2003-2005),负责其中第一子课题《实验动物福利方案研究》。通过研究,提出了“我国实验动物福利问题研究报告”,包括实验动物福利的概念和衡量标准,我国提出实验动物福利问题的前期工作基础和有利条件,我国制定实验动物福利实施方案的基本原则和基本内容,我国制定实验动物福利法的可行性展望等内容。该项目的研究成果为2006年科技部制定《关于善待实验动物的指导性意见》提供了主要素材。
2003年9月,由中国生物多样性保护基金会、北京市科学技术委员会、北京市科学技术协会、中国国际贸易促进委员会北京分会、北京实验动物学学会、中国实验动物学会青年科技协会联合主办,召开了以“实验动物福利与资源多样性”为主题的“第四届生物多样性保护与利用高新科学技术国际研讨会”,来自英国、加拿大、芬兰、日本、泰国以及国内200多位科技工作者出席了此次研讨会。把实验动物福利和动物实验替代方法研究作为国际会议的主题,在我国实验动物领域、甚至可以说在我国生命科学研究领域是第一次,影响很大,反响很好。可以说,这次会议的召开标志着我国实验动物福利和3R研究工作又向前推进了一步。
2005年8月,与中检院邢瑞昌研究员一起参加了在德国柏林举办的“第五届生命科学动物使用和动物实验替代方法国际大会”,并接受会议决议,确定由中国承办“第六届生命科学动物使用和动物实验替代方法国际大会”(拟定2007在日本举行)会前的卫星会议。
2007年8月,由北京市实验动物管理办公室等单位联合主办了“2007年第六届国际实验动物替代法大会(北京卫星会议)暨第三届北京实验动物科学国际论坛”。大会期间,以“动物实验中的福利与替代”为主题,对3R原则的概念、实验动物福利、动物实验中的伦理问题等进行了广泛深入的交流。会议邀请了美国创新毒理学咨询委员会主席(也是ICCVAM前主席)Leonard M. Schechtman博士,乌特勒之大学Bert van Zutphen 教授,荷兰国家疫苗研究所Coenraad Hendriksen博士,分别对国际上3R研究的最新发展动态做了学术报告。这是由中国举办的首次动物实验替代方法国际会议,此次会议意义重大,对进一步推动我国开展实验动物福利和动物实验替代方法的研究工作起到了重要作用。

Bert van Zutphen 教授(左二)

Coenraad Hendriksen博士

Leonard M. Schechtman博士
1997年和2001年,在主编孙靖老师和主编方喜业老师的支持下,分别在《实验动物科学与管理》(1996-?)和《中国实验动物学杂志》(2001-2002)设立了3R专栏,介绍国际上实验动物福利和3R研究的最新动态,以及我国在这方面所开展的相关工作。
通过电视、报纸和科普杂志等媒体宣传实验动物科学和动物实验与人民生活之间密不可分的内在联系,介绍实验动物福利、3R的内涵和研究意义。2002年,与中国科技大学、国际爱护动物基金会合作,在中央电视台第一套节目的东方时空-时空连线节目中介绍实验动物工作的进展和实验动物福利;2002年,配合中央电视台第十套节目(教育频道),介绍我国动物实验和动物实验替代方法的研究现状与进展。2002年与中央电视台第七套节目(农业频道)合作,制作介绍我国实验动物科学发展的专题节目。另外,通过北京青年报、华夏时报、信报、科学世界等报刊杂志,宣传动物实验替代方法的研究进展。

录制“动物实验替代方法”电视专题片(中央电视台教育频道,2002年)
通过上述工作,对3R实质的理解和把握也由肤浅逐步加深,对开展3R研究的目的和意义的认识也逐步明晰。特别欣慰的是,在这个过程结识了一些国内外知名专家和愿意为此付出的科学家。
说到3R与实验动物福利之间的相辅作用,其相辅相成、相互促进和彼此丰富的关系不言而喻。
实验动物福利作为一门科学是催生动物实验替代方法的“土壤”。实验动物福利的提出引发了对动物实验的思考,使动物实验替代方法的研究开始走上前台,进而推动了动物实验替代方法的广泛研究。反之,在生命科学研究中,关注实验动物福利,避免损害实验动物福利,开展以“建立与动物实验具有同等说服力的实验方法、优化动物实验技术、在符合科学原则的条件下减少动物使用量”为核心的动物实验替代方法的研究,则是从推动科学进步和发展的层面上实施实验动物福利的具体体现。
动物实验替代方法强调的是推动科学发展、爱护实验动物,在可行的条件下最大限度避免因科学活动给动物造成的疼痛、痛苦。从目前科技发展水平看,生命科学研究和生物技术进步与发展还离不开动物实验这一有效手段,在人类对实验动物的利用和实验动物福利这一相互对立又相互联系的两个方面,3R原则的应用是一个结合点和平衡点。换句话讲,在同时兼顾科学发展和实验动物福利的问题上,3R原则的应用是最好的切入点。
中国实验动物信息网:当前,国内替代方法的研究越来越深入,这既是科学发展的需要,也是与国际接轨的需要,对提升动物福利水平是一项重要举措。那么,当前国内动物实验替代方法的研究现状如何?应采取哪些措施逐步缩小与国外的差距? 
贺教授:经过近二十年的工作,我国动物实验替代方法的研究与应用从无到有、从3R概念的宣传普及到动物福利科学理念的树立、从替代方法原理的讲解到积极开展人员培训和建立技术储备、从替代方法的单纯研究到政府和研究检验等机构的联合推动应用,使我国动物实验替代方法的研究与应用步入了快速上升和稳步发展阶段。
1.瞄准国际前沿和最新动态,广泛开展学术交流
通过主办或参加国际会议,使我国科技人员及时了解动物实验替代方法的最新研究进展和应用成果。参加各种国际学术会议,与国际知名专家建立联系,并在国际会议上报告我国在替代方面所开展的工作,使国外同行也能了解到中国的研究进展和取得的成果。随着我国研究水平的不断提升,我国学者也多次受国际会议邀请作为嘉宾作主旨报告。近年来,我国主办的此类国际会议也日益受到国际同行的高度关注,积极来我国参与学术交流。
国内举办的与生命科学研究的相关会议,很多都设有实验动物福利和动物实验替代方法的板块,或设立专题进行研讨。如由彭双清教授倡导和发起的“毒性测试替代方法与转化毒理学学术研讨会”,这是我国毒理学替代法的大型国际会议,邀请国内外知名专家和学者,深入探讨21世纪毒性测试策略(TT21C)及其进展,有害结局路径(AOP)框架与健康风险评估,毒理学替代法的发展与应用,以及转化毒理学研究前沿等,对在中国推广21世纪毒性测试策略与AOP,探讨OECD替代测试方法的国家验证与法规认可,大力发展基于人的生命科学的体外方法/替代法和促进国际交流与合作等产生了积极的影响。通过这样一些方式,推动3R理念和知识的传播,使得3R的研究成果更加贴近应用领域。
毒性测试替代方法与转化毒理学学术研讨会
时间 地点 会议规模
2015年7月 西安 7国家和地区/426人
2016年9月 杭州 8国家和地区/489人
2017年7月 南京 8国家和地区/518人
2.充分利用国际资源,开展人员培训,提升技术能力
国内一些研究和检验单位积极与国际组织或相关机构开展合作,充分利用国际优质资源为我国相关领域技术人员培训提供服务。特别是在化妆品安全性检验方面,有目的和有步骤的组织各种技术培训,将国外法规认可的替代性技术逐步输入到我国技术体系。与此同时,我国检验检疫系统、CDC系统和药检系统的有关机构还选派实验人员赴国外实验室(如美国体外科学研究所,IIVS)接受技术培训,开展体外试验方法的研究和技术交流。通过培训与技术交流,不断增加技术储备,提升技术人员能力,逐步形成了一支我国有志于动物实验替代方法研究和应用的技术人员队伍。
3.动物实验替代方法研究与应用逐步受到政府相关管理部门的重视
1997年和2001年,科技部将3R的基本概念写入政府的文件,并提出对替代研究应给予重点支持,这为我国科技领域开展动物实验替代方法研究提供了政策保障,为3R研究的有序稳步发展打下了基础。中国药典(2010年版,三部)提出,“应尽量采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品检定,以减少动物的使用”。2011年,国家食品药品监督管理局发布了《关于加快推进国家食品药品监督管理局保健食品化妆品重点实验室建设的指导意见(国食药监许[2011]133号)》,将毒理学试验研究列为化妆品重点研究领域之一,强调在化妆品检验检测技术研究领域,重点开展产品及原料中禁用物质和限用物质的安全性评价的毒理学动物试验替代方法等技术研究。
2016年11月7日,国家食品药品监督管理总局发文[2016年,147号],将“化妆品用化学原料体外3T3中性红摄取光毒性试验方法“作为第18项毒理学试验方法纳入《化妆品安全技术规范》(2015年版)。2017年8月15日,在国家总局通告[2017年第136号]中,将“化妆品用化学原料离体皮肤腐蚀性大鼠经皮电阻试验方法”和“皮肤光变态反应试验方法”分别作为第19项和第20项毒理学试验方法纳入《化妆品安全技术规范》(2015年版)。显示出国家主管部门对化妆品安全性评价毒理学替代方法研究与应用的高度重视和有力推进。
除此之外,科技部、卫生部、质检总局、国家食品药品监督管理局等从不同层次和多个角度立项,主要围绕着国际毒理学替代方法权威机构ECVAM和OECD验证与认可的各种毒理学替代实验,支持开展体外替代实验方法的研究,取得一定的进展。
4.除上述三个方面之外,在实验动物福利方面也有了明显的进步,包括:在许可证管理中更加强调福利制度的建设与实施,更加关注福利伦理委员会的构建、审查工作的开展和动物实验方案体现3R理念。为全方位推动实验动物质量和福利等领域的管理水平,CNAS建立了实验动物机构认可体系,从管理、动物饲养、环境设施等方面着重强调实验动物福利和体现动物福利的动物实验替代方法的应用。所有这些,从另外一个侧面为动物实验替代方法的研究与应用营造了良好的发展环境和有利条件。
虽然近来年我国在动物实验替代方法研究与应用方面进展较快,但应该看到,我们的工作起步较晚,与国际发展水平还有差距。需要我们认真总结并采取强有力的措施,发挥我们的长处,弥补我们的短板,在动物实验替代方法研究与应用领域,发出我们的声音,体现中国的特色,与国际同行共同为动物实验替代方法的发展做出我们的贡献。
1.加强动物实验替代方法研究与应用体系建设的顶层设计和总体部署
目前,我国还没有建立起科学系统的替代方法研究与验证体系,替代方法从研发到验证过程的路线还不清晰,导致方法研究与验证的多点开花,研究、验证与法规认可的全链条过程没有形成。通过顶层设计和总体部署,明确建设目标,整体配套和协调推动,建立适合我国动物实验替代方法发展需要的研究与验证体系。
2.完善动物实验替代方法研究与应用的管理法规和技术规范
目前,在我国化妆品和药品管理法规和技术规范整体框架中,还没有专门针对动物实验替代方法的管理法规和技术规范。借鉴国际上成功经验,结合我国目前替代方法研究水平和发展需求,研究制定相关的管理法规和技术规范,促进我国化妆品、药品等领域动物实验替代方法管理法规体系和技术法规体系的建设与不断完善。
3.加强动物实验替代方法的科研立项和支持力度
虽然我国科技主管部门和有关部委局通过科研立项支持有关产品检验机构和科研机构开展替代方法的研究与验证工作,但总体上讲,替代方法研究工作尚未纳入科技主流计划;科研立项渠道不明确,缺乏连续性,经费不足,难以整合全国力量开展系统研究,也不可能产生突破性成果;基础性研究和创新性研究不够,技术水平难有实质性提升。因此,设立专项,重点支持,集成国内有限的研发团队形成合力,实现动物实验替代方法的创新研究、技术转移、联合验证、法规认可和推广应用相结合的发展模式,对推动我国动物实验替代方法研究与应用的快速发展具有重要意义。
中国实验动物信息网: 目前,我国在动物实验替代方法实际应用方面的情况怎样?还存在哪些问题?
贺争鸣教授:在产品法定检验领域,动物实验替代方法的应用要以法规为导向,要被法规所接受。而在被法规认可之前,不管是国际上已被认定的替代方法,还是国内创新建立的替代方法,在我国推动应用需要经历科学严格的验证(技术转移)和认可程序。
国际上,动物实验替代方法推进活跃的主要集中在化妆品质量评价领域。欧盟、国际组织(如OECD等)和一些发达等国家和地区相继发布和实施了包括毒理学替代技术方法的化妆品法规或指令,极大地推动了动物实验替代方法体系的完善,替代方法的研究、有效性验证、法规认可和推广应用进展很快。如在欧盟化妆品指令第七次修订稿中(Council Directive 2003/15/EC),提出自2004年起禁止化妆品产品的动物实验;自2009年起禁止化妆品原料的动物实验;对于一些暂无合适替代方法的毒理学终点(如毒物动力学、皮肤致敏性、重复暴露毒性、致癌性和生殖毒性),动物实验禁令则推迟到2013年3月。截止到2013年3月11日,欧盟化妆品动物实验禁令全面生效(欧盟化妆品法规,1223/2009)。英国早在1998年就禁止了针对化妆品的动物实验。在经济合作与发展组织(OECD)发布的化学品测试指南中,强调避免重复试验,减少动物使用数量,推进数据互认。
在推动我国动物实验替代方法应用方面,我国学者在宣传替代方法的标准、验证实施的关键要点等方面做了大量的工作。如为了使国内学者更加全面和准确的了解国际上化妆品毒理学替代技术相关法规和技术规范,程树军研究员主编了《化妆品评价替代方法标准实施指南》(2017年3月,中国质检出版社、中国标准出版社),重点突出了对替代方法和标准的理解与实施应用。

为了系统介绍经济合作与发展组织对于危害评估新测试方法的验证和国家认可程序及管理经验,杨杏芬教授和杨颖教授组织有关专家,翻译出版了《危害评估新测试方法的验证和国际认可指南》[(Guidance document on the Validation and International Acceptance of New Methods for Hazard Assessment,是2005年经济合作与发展组织出版的《OECD环境、健康与安全测试和评价出版物系列No.34》(OECD Series on Testing and Assesment Number 34)]。该指南已在欧盟成员国及美国、日本、韩国、巴西等国家得到广泛实施,多个国家的卫生、农业、食品药品监督管理、环境保护等政府管理部门、行业风险评估机构以及相关企业都以此作为动物替代实验的研究、验证和认可的指导文件。本指南阐述了危害评价新测试方法的验证和国际认可程序,对我国目前在替代方法研究与管理方面还没有形成完善的体系,有关方法验证和认可程序的相关参考资料还较为缺乏的情况下,对推动我国这方面工作快速有序科学的发展具有重要的指导意义。

近年来,我国学者在动物试验替代方法方面做了大量的研究工作,取得一些成果。这些替代方法不仅减少了在产品检验与评价中的动物使用数量,而且从方法学上看,也为完善产品质量检验与评价的技术体系打下了基础。如何将这些方法标准化并在实际应用中推广,则是目前迫切需要解决的问题。在这方面,可能有两个关键环节需要突破。
1.构建我国的“动物实验替代方法验证体系”
验证是新的替代方法被法规认可的前提条件。在特定管理程序下从可信性和相关性角度评价替代方法的实用性的验证过程对获得法规认可至关重要。国际上成立最早的验证机构是欧洲替代方法研究评价中心(EURL-ECVAM),随后,美国(ICCVAM)、日本(JaCVAM)、韩国(KoCVAM)、巴西(BaCVAM)等均成立有验证中心。这些中心在替代方法验证的组织协调和科学验证等方面发挥着重要作用。因此,构建中国的动物实验替代方法验证体系,建立“中国动物实验替代方法验证中心”(Chinese Center for Validation of Alternative Methods, ChCVAM),对我国加快推进动物实验替代方法尽快获得法规认可并推广应用意义重大。中国动物实验替代方法验证体系的建设应主要包括:
(1)建立“中国动物实验替代方法验证中心”
作为我国替代方法研究和验证评价工作的协调机构,负责制定我国动物实验替代方法验证的工作规划和实施计划;跟踪国际动物实验替代方法研究与验证工作的进展与动向,组织协调替代方法的验证工作,组织开展国际合作和技术交流以及国际多中心之间的联合验证,推动替代方法的国内和国际认可。
(2)构建“两个平台”
一是“信息与数据共享平台”:建立动物实验替代方法信息和数据库,出版专业刊物,提供国内外动物替代实验新技术新方法研究与验证的相关信息、基础数据和技术标准,实现信息和数据资源的共享。
二是“技术培训和学术交流平台”:制定动物实验替代方法的技术培训和学术交流计划,定期举办培训班和学术交流会,推动动物实验替代方法研究人员队伍建设和替代方法研究技术的发展。
    (3)建设“一个技术主体”
以化妆品、药品等替代毒理学研究重点实验室,国家总局认定的、承担毒理学检验项目的行政许可检验机构和社会优质检验检测资源为基础,形成我国动物实验替代方法验证的技术主体,不断提高替代实验研究水平。
2.研究制定管理法规与技术标准
一是要尽快研究制定“加快推进我国动物实验替代方法研究与验证体系建设的指导意见”。明确提出我国动物实验替代方法研究与验证体系的指导思想、总体目标和主体结构,提出实现该体系建设的实施步骤和保障措施。通过“指导意见”的制定,使体系建设有据可依,有利于推动我国动物实验替代方法研究与验证体系的建设与运行。
二是制定“动物实验替代方法验证技术指导原则”。本着“科学、严谨”的原则,从充分保证替代方法可靠性和相关性的角度,对验证程序提出技术要求。通过“技术指导原则”的制定,使验证工作有据可依,有利于指导制定不同替代方法的具体验证程序,有利于推动我国动物实验替代方法验证体系的建设与规范化运行。
三是完善动物实验替代方法的技术标准。①建立独立的标准归口行业或明确其归口领域,建立畅通的标准申报渠道;②开展国外(国际)标准的等同转化,加快替代方法标准的吸收、转化、制定和推广工作,实现与国外先进方法的同步接轨;③推动成熟的行业标准(如检验检疫行业标准)上升为国家标准;④鼓励替代技术创新方法的研究和有基础的替代方法进入验证程序,建立具有我国自主知识产权的替代产品质量标准和替代方法标准;⑤有计划的将等同转化的国际标准纳入CNAS年度能力验证计划,将替代方法作为实验室能力的一部分进行核查,包括专用仪器设备的校正、细胞培养规范符合程度、方法的偏离等。
中国实验动物信息网:近年来,政府或相关部门在动物实验替代方法和实验动物福利方面出台了哪些政策以及立法上有哪些举措?
贺争鸣教授:国家历来对关系到人民群众身体健康和生命安全的药品、化妆品等高度重视,并采取最严格的监管确保安全。安全的药品是对人民群众负责,确保药品安全就是最大的民生。随着社会经济发展和人民生活水平的不断提高,化妆品逐步从奢侈品转变为日常生活的必需品,因而,对化妆品安全性的监管不容忽视。
我国政府在加强监管的同时也注意到,随着全球经济一体化进程的加快,动物实验替代方法和实验动物福利作为技术性壁垒已经取代传统的贸易壁垒成为化妆品国际贸易中新的贸易障碍。特别是在化妆品毒理学安全性评价中,动物实验替代方法已成为新型技术壁垒的典型代表。为此,我国政府积极采取应对措施,推动建立我国化妆品毒理学动物实验替代方法研究与验证体系建设。多年来,国家食品药品监督管理总局(CFDA,原国家食品药品监督管理局)、中国疾病预防控制中心(CDC)和国家质量监督检验检疫总局(AQSIQ)在此方面做了大量富有成效的工作,取得了较快的进展。
2011年11月,CFDA启动了《化妆品动物实验替代方法体系研究》(食药监保化函[2011]352号)工作。中国食品药品检定研究院(NIFDC)等有关单位组建专家组,在调研和反复论证的基础上,提出了《我国化妆品动物实验替代方法体系建设》研究报告,编写了《关于加快推进化妆品替代毒理学方法研究与验证体系建设的指导意见》(讨论稿)[未发布]。为推进我国化妆品替代试验方法研究与验证体系建设,进一步加强和完善化妆品质量监管的技术支撑体系,保障化妆品质量安全,促进化妆品行业发展,从而加快推进替代试验方法纳入化妆品安全性评价验证体系,组织编写了“化妆品安全性评价替代方法验证或转移技术规范(征求意见稿)[未发布]”。
在标准方面,2016年,CFDA将“化妆品用化学原料体外3T3中性红摄取光毒性试验方法”、“化妆品用化学原料离体皮肤腐蚀性大鼠经皮电阻试验方法”和“皮肤光变态反应试验方法”分别作为第18项、第19项和第20项毒理学试验方法纳入《化妆品安全技术规范》(2015年版)。另外,由广东CIQ、上海CIQ和天津CIQ承担,制订化妆品替代方法的标准多项,涉及实验室规范、验证程序、眼刺激和生殖毒性等体外方法标准。
推进动物实验替代方法研究快速发展的动因不仅来自于体系本身,近年来我国对实验动物福利的关注与进步也是促进动物实验替代方法发展的外部推动力。2014年9月,国家质监总局和国家标准委发布了国家标准《实验动物机构  质量和能力的通用要求(GB/T27416-2014)》,2017年6月,中国合格评定国家认(CNAS)发布了《实验动物饲养和使用机构  质量和能力认可准则》(CNAS-CL60)和《实验动物饲养和使用机构  质量和能力认可规则》(CNAS-RL08)。2017年10月,举办了CNAS实验动物机构认可评审员培训研讨班,提高CNAS实验动物机构认可评审员的水平。所有这些,为推动实验动物机构认可评价制度,对指导实验动物机构对涉及实验动物和动物实验的规范管理,提升实验动物的质量与福利、保证员工的职业健康、促进实验动物及相关产业和科研的发展具有重要意义。在这其中,实验动物福利和动物实验替代方法是主要的核心内容。目前,正在研究制订的标准还有:《实验动物机构标识系统评价要求》、《实验动物人道终点评审指南》、《实验动物运输通用规范》、《实验动物安乐死评审指南》、《实验动物福利和人员职业健康安全检查指南》等。
此外,江苏省发布了《实验动物   福利伦理工作规范》(DB32/T 2911-2016),辽宁省出入境检疫局发布了《实验动物饲养、运输、使用过程中的动物福利规范》(SN/T 3986-2014)。在我国肉鸡、蛋鸡、肉牛、奶牛、生猪等畜禽的动物福利标准研究制定方面,正在由农业部兽医局、中国兽医药品监察所、中国动物卫生与流行病学中心和中国兽医协会分别牵头起草,这将是我国首部畜禽福利系列标准,进一步推进我国畜牧兽医行业的动物福利水平具有重大意义。
在政府的重视和支持下,我国动物实验替代方法研究与验证体系的建设将会得到进一步完善,我国药品、化妆品等领域的动物实验替代方法的创新研究将会得到快速发展。这些技术和方法的应用必将在促进我国经济发展、保障人民健康方面发挥重要的技术支撑和保障作用。
中国实验动物信息网:您对未来动物实验替代方法的发展有何建议?
贺争鸣教授:动物试验作为传统的毒理学研究方法存在较多的弊端,使用实验动物数量多,有违于动物福利,由于种属差异,得到的结果不一定适宜外推到人。此外,传统动物试验中给予的受试物剂量远远大于人的暴露水平,并不能反映真实的暴露情况。虽然体外替代试验还不能完全代替动物试验,但是可以提供大量有价值的信息,以免做许多不必要的动物试验,降低了动物消耗、经费和时间。另外,各种不同的替代试验,可以从不同的层次上探索受试物毒性的机制,有些模型利用人的组织细胞,使得模型预测结果更接近于体内情况。总之,动物实验替代方法的研究在理论上比传统动物试验有许多的优越性,但是动物试验的体外替代方法仍需在实践中不断发展和完善。
今后动物实验替代方法将要发展到什么程度?还会有什么样的材料和技术应用到这一领域很难预测。但可以肯定的是,这一领域的研究以及相关技术的推广应用将会得到快速发展。随着中国经济发展与市场的不断开发,建立与国际接轨的测试与实验方法将成为必然趋势。经过广大科技工作者的不懈努力,近年来我国动物实验替代方法研究已经取得令人鼓舞的进展。我们应该看到,随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞组学等技术的飞速发展,并结合不断发展的信息学,为动物实验替代毒理学的快速发展创造了一个难得的机遇。这些技术的应用将有助于推动建立更有效的药品、化妆品等安全性评估策略和毒性预测替代技术。相信,随着我国政府管理部门对该领域发展和技术进步的高度关注,随着科技界更加广泛的开展国际学术交流与合作,坚持不懈地推进和开展学术交流与教育培训,必将促进我国动物实验替代方法研究与验证体系的建设和完善,必将加快我国动物实验替代方法的技术储备和技术应用,也必将推动动物实验替代方法在中国的发展。
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